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抗凝药物的临床个体化应用

专家介绍：张小坡

博士，教授，海南医学院药学院副院长。年毕业于大连大学，获理学学士学位；年毕业于沈阳药科大学，获药物化学专业博士学位；年于北京协和医学院博士后流动站出站。年晋升副教授，年晋升教授。研究领域为天然药物化学，研究方向为南药黎药活性成分的提取分离、结构测定、结构修饰、药效评价和作用机制研究，并在此基础上开展新药研发工作。担任NaturalProductResearch，ChineseHerbalMedicine等学术期刊的审稿专家。主持承担国家自然科学基金地区基金（No.）、国家自然科学基金青年基金（No.）、中国博士后面上项目（No.M）等多项国家和部省级科研项目。在PLoSOne、JournalofNutritionalBiochemistry、JournalofNaturalProducts、PlantaMedica、Fitotoerapia、ChemPhramBull、NatProdRes及《中国药学杂志》《中草药》等国内外刊物发表学术论文50余篇，其中SCI源刊收录20余篇。参与撰写专著3部，申请专利3项。

正文

林晓婉，王瑞琪，谭银丰，张小坡*

（哈尔滨商业大学药物工程技术研究中心，黑龙江哈尔滨；海南医学院药学院，海南海口）

[摘要]阿朴菲类生物碱属于异喹啉类生物碱，是一类自然界中广泛存在的天然产物。现代药理学研究发现阿朴菲类生物碱具有抗氧化、抗肿瘤、抗风湿等多种药理活性，因此，阿朴菲类生物碱药代动力学的研究对其临床用药及新药物制剂开发有着重要的指导意义。简介几种常见的阿朴菲类生物碱的药代动力学研究进展，以期为阿朴菲类生物碱的深入研究提供参考。

阿朴菲类生物碱是天然生物碱的一个重要类型，在自然界中广泛分布并具有重要生物活性。目前在自然界中已经分离得到的阿朴菲类生物碱有多种，包括荷叶碱、木兰花碱、塔斯品碱及波尔定碱等。阿朴菲类生物碱具有抗氧化、抗病毒以及抗肿瘤等多种药理作用。药代动力学（简称药动学）主要研究药物在体内吸收、分布、生物转化、代谢和排泄等的动态变化。通过检测个体内药物浓度随时间的变化关系、检测药物的组织分布，了解其作用过程。阿朴菲类生物碱分布广泛且种类众多，因此近年来对其活性及其在体内的药动学过程日渐成为研究热点。本文旨在探讨荷叶碱、木兰花碱等10种常见阿朴菲类生物碱的体内药动学参数以及给药途径、给药剂量和给药时间对其药动学的影响，以期为临床制定合理的给药方案提供参考。

1荷叶碱

荷叶碱（1）的药理作用广泛，具有降低血脂、降低脂肪酶活性、抗动脉粥样硬化、抑菌、抗病毒、抗氧化及抗肿瘤等药理作用。

Wang等对大鼠静脉注射荷叶碱（0.2mg·kg-1）和经口给药荷叶碱（10.0mg·kg-1），不同时间点眼静脉取血，并在经口给予荷叶碱后的特定时间收集大鼠肝、肾、脑等组织，采用液相二级质谱（LCMS/MS）测定荷叶碱在血浆及组织中的分布；实验结果表明，荷叶碱在体内分布迅速，体内吸收循环较差，绝对生物利用度仅为（1.9±0.8）%，经口给药与静脉注射相比，药时曲线下面积（AUC0→t）小，清除率及表观分布容积大，经口给药后荷叶碱在组织中的AUC0→4h依次为肾肺脾肝脑心脏，在没有肝脏代谢的情况下口服给药，大部分的荷叶碱（50.7%）通过肾脏与母体药物荷叶碱一起排泄。Gu等用LC-MS/MS含量测定方法研究SD大鼠经口给药不同剂量荷叶碱后其在血浆内的药动学特征，以及单剂量静脉注射后其药动学及组织分布特征；实验结果表明，荷叶碱在体内的绝对生物利用度较低且与剂量无关，静脉给药后荷叶碱在体内主要分布于肝脏和脂肪组织中，脑组织中的荷叶碱浓度几乎与血浆中的浓度相等，表明荷叶碱可以通过血脑屏障。刘虹等建立高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV），检测Wistar大鼠灌胃给予不同剂量荷叶碱提取物后的血药浓度及相关药动学参数；实验结果表明，半衰期（t1/2）、达峰时间（Tmax）等药动学参数随剂量增加无明显变化，提示该药不具有剂量依赖性，而峰浓度（Cmax）、AUC0→t则与剂量呈正相关。王玉霞等研究Beagle犬经口给予不同剂量荷叶碱后，荷叶碱在血浆中的药动学特征；实验结果表明，荷叶碱在0.~2.06mg·L-1质量浓度范围内具有良好的线性关系（r=0.），荷叶碱在体内符合一级药动学过程。王玉霞等在另一项研究中将荷叶碱与何首乌二苯乙烯苷部位配伍，研究其在Beagle犬体内的药动学特征，建立反向高效液相色谱（RP-HPLC）法测定荷叶碱在血浆中的浓度；实验结果表明，配伍前后荷叶碱的吸收半衰期、分布半衰期等无明显差异，配伍何首乌二苯乙烯部位可能对荷叶碱在Beagle犬体内的吸收、分布过程无影响，配伍后荷叶碱在体内的消除半衰期变短，两药配伍可能加快荷叶碱在体内的消除。

2N-去甲基荷叶碱

目前，有关N-去甲基荷叶碱（2）的研究相对较少。何晓曦建立了超高效液相色谱（ultraperformanceliquidchromatography，UPLC）检测方法，观察分别经口给药及静脉注射给予荷叶碱总生物碱提取物后大鼠体内荷叶碱及N-去甲基荷叶碱的药物浓度，并计算其药动学参数。该实验数据显示，经口给药后，N-去甲基荷叶碱的Tmax为1.65h，t1/2为2.94h，吸收速率和消除速率均比荷叶碱慢；静脉注射用药结果与经口给药药动学的情况一致；N-去甲基荷叶碱的表观分布容积为（10.34±2.64）L·kg-1，较荷叶碱更高，推测其在体内分布更广泛，在体内的生物利用度高达79.91%，可更为充分地被机体吸收。

3木兰花碱

木兰花碱（3）可从木兰花、青风藤及功劳木中提取。药理学研究表明，木兰花可降低大鼠餐后血糖水平，增加葡萄糖负荷大鼠的胰岛素分泌。孙玲等研究发现，木兰花碱亦可对脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤起到较好的保护作用。

马全明等研究Wistar大鼠尾静脉给药（10mg·kg-1）后不同时间点采血，木兰花碱在大鼠血浆内的浓度及药动学过程；实验结果表明，木兰花碱在中央室消除很快，自中央室向外周室分布也相对较快，体内药动学过程符合二室模型。谢彤等建立HPLC-MS/MS测定方法检测SD大鼠灌胃给予10g·kg-1青风藤提取物（含木兰花碱）后的药动学特征。实验结果表明，木兰花碱在5.8~.0μg·L-1质量浓度范围内具有良好的线性关系（R2=0.）；木兰花碱的半衰期约为6h，表明木兰花碱在体内的消除较慢，药效的维持时间较长，若长期服用木兰花碱，则可能在体内造成蓄积。曹慧坤等将SD大鼠灌胃给予功劳木提取物（含木兰花碱）后，用LC-MS/MS分析方法研究木兰花碱在大鼠体内的药动学特征；实验结果表明，木兰花碱在体内0.11h达到最高浓度，表明木兰花碱在体内具有较快的吸收速率。Bao等建立UPLC-MS/MS法，测定木兰花碱在大鼠体内的药动学特征及组织分布；实验结果显示，木兰花碱经口给药的生物利用度为22.6%，根据其在血浆及各组织中的浓度时间曲线分析表明，木兰花碱可以广泛、迅速地分布到各组织，其中肝中的木兰花碱浓度最高，其次是心脏、脾和肺，脑内的木兰花碱浓度最低，表明其难以穿过血脑屏障。

4塔斯品碱

张彦民等研究发现，塔斯品碱（4）可能通过降低瘤体组织内血管内皮生长因子（VEGF）、兔抗人单克隆抗体（Bax）等蛋白的表达，从而抑制小鼠S肉瘤的生长。该课题组另一研究发现，塔斯品碱可抑制A细胞中与血管生成密切相关的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9的表达，或可用于肿瘤抗血管生成治疗。

李义平等建立RP-HPLC分析方法，测定经口给予塔斯品碱后大鼠血浆中的浓度变化，研究其药动学特征。该实验数据显示，塔斯品碱在15.63~.7μg·L-1质量浓度范围内呈现良好的线性关系；塔斯品碱在体内2.84h可达到最高浓度，消除半衰期为10.96h，表明经口方式给药，塔斯品碱在大鼠体内的吸收较慢，消除很慢。Lu等对大鼠静脉分别注射塔斯品碱溶液和塔斯品碱脂质体，通过HPLC研究这2种剂型在大鼠体内的药动学及组织分布特征。该研究表明，塔斯品碱脂质体溶液型药物的AUC高于塔斯品碱溶液型药物，而表观分布容积、分布相和消除相半衰期等药动学参数则是塔斯品碱溶液型药物较高；就组织分布而言，2种剂型在肺中的AUC均高于其他器官，溶液型在心脏和脑的AUC比脂质体型高，在脾、肾和肝中的结果则反之。提示，药物与脂质体融合后可能延长了塔斯品碱在体循环的保留时间，增加了其向脾和肝的分布，但减少了其向心脏和脑的分布。

5波尔定碱

研究发现，波尔定碱（5）具有抗氧化活性，可抑制体外低密度脂蛋白的氧化和体内动脉粥样硬化的发生。药理学研究发现，波尔定碱可通过促进胰岛素分泌、调节小肠转运体、增强对糖尿病动物模型的内皮保护作用等方式防治及缓解糖尿病的发展。

Cermanová等对LW-大鼠和TR-大鼠经口给药和静脉注射给药后药动学研究实验结果显示，经口给药和静脉注射给药波尔定碱在其血液中的浓度差异很大：LW-大鼠经口给药后，血浆浓度迅速下降到检测限以下，无法测定其药动学参数；静脉给药后，AUC0→∞为（0.05±0.01）g·min·L-1，t1/2为（12.0±4.6）min，表明波尔定碱在体内迅速消除且生物利用度较低；与LW-大鼠相比，静脉注射波尔定碱后TR-大鼠的Cmax增加，消除期延长，表明TR-大鼠所缺少的多药耐药相关蛋白2（Mrp2）能在波尔定碱的消除中发挥重要作用。Jiménez等采用HPLC检测方法研究Wistar大鼠经口给予不同剂量波尔定碱后其在体内的药动学及组织分布特征。该实验结果表明，波尔定碱在体内迅速吸收，并于给药后的15~30min达到最大血浆浓度，且其血药浓度与剂量呈正相关；对其组织分布的研究数据表明，30min后波尔定碱在肝内达到最高浓度，且其在肝中的分布呈剂量依赖性；波尔定碱在肝中的浓度是在脑中分布浓度的3~4倍，高于在心脏组织中浓度的10倍，提示波尔定碱可能优先分布在肝中，并且可能被肝保留。

6异波尔定碱

研究显示，异波尔定碱（6）可清除活性氧（ROS）和自由基，阻断次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系，具有抗氧化活性。然而，异波尔定碱的相关研究较少。Li等建立LC-MS/MS检测方法研究大鼠经口给药及静脉注射异波尔定碱后体内的药动学特征。该研究结果表明，静脉注射后t1/2为（16.4±6.7）min，清除速率（CL）为（0.±0.）L·min-1·kg-1，提示异波尔定碱在体内具有较快的吸收速率；经口给药后，异波尔定碱被迅速吸收，但其血药浓度很低，接近定量下限，且在2h后低于定量下限无法检测，仅为1.4%，表明异波尔定碱口服生物利用度极差。

7去甲异波尔定碱

Cao等研究发现，去甲异波尔定碱（7）可减少炎症细胞的浸润和滑膜增生，能剂量依赖性地改善关节损伤，具有抗风湿活性。陈建忠等研究了去甲异波尔定碱静脉注射和灌胃给药后，其原型药物及其主要代谢物去甲异波尔定-9-O-α-葡萄糖醛酸苷在大鼠体内的药动学特征和生物利用度。该实验结果显示，去甲异波尔定碱及其代谢物在大鼠体内的生物利用度分别为2.77%和88.6%；大鼠以静脉注射方式给药后，去甲异波尔定碱及其代谢物的药动学参数t1/2分别为（42.16±36.56）和（.26±.89）min，消除速率常数（ke）分别为（0.9±0.）和（0.±0.0）min-1；大鼠经口给药后，去甲异波尔定碱及其代谢物的药动学参数Tmax分别为（23.33±13.29）和（45.00±9.49）min，ke分别为（0.±0.）和（0.±0.）min-1。因此，去甲异波尔定碱在体内生物转化迅速且生物利用度低，而与原型药物相比，其代谢物在体内的血药浓度较高且消除缓慢。

8克班宁

药理学研究表明，克班宁（8）具有镇静、增强中枢抑制的作用、对于电及化学刺激引起的小鼠疼痛具有镇痛作用、具有一定的体外抗肿瘤活性；也可对抗氯仿、氯化钡和乌头碱诱发的心律失常。

马云淑等建立高效液相法测定克班宁注射剂（2.0mg·kg-1）在雌、雄家兔体内的药动学过程；结果显示，克班宁注射剂在家兔体内的药动学过程符合二室模型，根据药动学参数推测，克班宁注射剂在家兔体内迅速广泛分布，维持有效血药浓度的时间较短，雌、雄家兔的药动学参数没有明显差异，不具有统计学意义。商庆节用高效液相色谱仪测定克班宁注射剂在大鼠体内的血药浓度的实验结果显示，克班宁注射剂在大鼠体内的药动学过程呈一室开放模型，药物进入体内后快速向血液及各组织器官分布，其生物半衰期t1/2为（39.66±3.92）min，可见克班宁在大鼠体内可较快消除；克班宁在体内各组织中的分布浓度由高到低依次为肺、脾、肾、肝、脑、心；在大脑中检测出一定量克班宁，提示该药物可能能够通过血脑屏障进入中枢神经系统。

9莲碱

药理研究显示，莲碱（9）具有强烈的有丝分裂作用，从而具有较强的抑菌活性；Ma等研究发现，莲碱可增加脂肪细胞的葡萄糖消耗量，可能具有降糖作用。

Liu等研究发现，大鼠静脉注射给药后，莲碱的CL约为（3.76±0.63）L·h-1·kg-1，表明莲碱在体内迅速消除；口服给药后，莲碱迅速被吸收并在约0.22h达到其峰值浓度，莲碱的药动学曲线显示出双峰特征，可能存在肝肠循环，且除肝脏外所有组织均在20min达到峰值，给药8h后，莲碱基本在各组织器官中均检测不到，莲碱在组织器官中的药动学与血浆中特点一致；组织分布显示，莲碱在肝和肺中的组织浓度最高，其次是肾、脾和心脏，表明肝和肺可能是其靶向器官；此外，大脑中亦可检测到莲碱，表明莲碱能够通过血脑屏障。

10千金藤碱

研究显示，千金藤碱（10）可以辅助抗癌药物发挥协同作用，同时自身也能起到一定抗癌作用，可以作为热敏増剂诱导肿瘤细胞凋亡，可抑制艾滋病病毒，还具有清除自由基，治疗感染性休克等多种药理作用。Deng等采用LC-MS/MS法研究SD大鼠经口给药（10mg·kg-1）和静脉注射（1mg·kg-1）千金藤碱后其在体内的药动学特征：药动学参数显示，静脉注射后Cmax为（.17±16.18）μg·L-1，t1/2为（6.76±1.21）h，表明千金藤碱不易被吸收；口服千金藤碱约2.67h后吸收并达到最大浓度（46.89±5.25）μg·L-1，t1/2为（11.02±1.32）h，口服千金藤的生物利用度为（5.65±0.35）%，生物利用度极差。

11结语

上述阿朴菲类生物碱的药动学参数及代谢产物研究情况总结如表1和表2所示。

根据表1和表2中数据可知，荷叶碱单体给药时生物利用度仅为1.9%~3.8%；荷叶中荷叶碱总提取物给药时荷叶碱和去甲基荷叶碱生物利用度分别达58%和79%，表明提取物中有其他成分促进了荷叶碱的吸收。大鼠灌胃后木兰花碱单体的消除半衰期长达13.2h，而灌胃给予青风藤提取物、功劳木提取物测得木兰花碱的消除半衰期分别为6和4h，说明青风藤和功劳木提取物中的其他成分加速了木兰花碱在体内的消除速率。塔斯品碱在水中溶解性较差，将塔斯品碱混悬于0.5%羧甲基纤维素钠中灌胃给药，塔斯品碱在体内吸收消除均较慢；而塔斯品碱脂质体具有更大的消除速率，改变其剂型后改变了塔斯品碱在体内的药动学过程。静脉注射给药后波尔定碱、异波尔定碱的消除半衰期分别为12、16min，表明波尔定碱具有较大的消除速率，而异波尔定碱的构型相较波尔定碱的构型有所改变，但其在体内依然较快消除；比较异波尔定碱与去甲异波尔定碱的药动学参数发现，去甲异波尔定碱的Cmax高达（±30）μg·L-1，而异波尔定碱的Cmax仅为（0.±0.）μg·L-1[23,25]，这可能由于其给药剂量不同所致，60mg·kg-1的剂量可能使得其在血浆达到更高浓度。因此，异波尔定碱和去甲异波尔定碱以灌胃及静脉注射给药后代谢产物相同，均为去甲异波尔定-9-O-α-葡萄糖醛酸苷，目前，对于阿朴菲类生物碱的代谢产物研究较少，后续可对阿朴菲类生物碱在体内的代谢产物方面进行研究。

综上所述，由于阿朴菲类生物碱在药理及药动学方面取得了一定的研究成果，展示了良好的应用前景。药动学具有较高的理论和使用价值，其基本理论已经渗透到药物设计、药物制剂和药品质量控制等研究开发的各个环节中。对于具有药理活性的阿朴菲类生物碱的药动学研究对药物开发利用具有重要理论与实际意义。但目前阿朴菲类生物碱的药动学研究还仅限于动物实验阶段，缺乏临床研究。阿朴菲类生物碱的安全性评价也鲜见有文献报道，其不良反应尚不清楚。因此，对于阿朴菲类生物碱的临床研究，并开展其安全性评价具有重要的科学意义，也是阿朴菲类生物碱今后的研究方向。

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